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科研进展

王涛实验室发现一个新的组氨酸转运体对果蝇视觉神经传递起重要作用

发布时间:2022/03/14

2022年3月11日,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王涛实验室在《eLife》 杂志发表题为“Tadr Is an axonal histidine transporter required for visual neurotransmission in Drosophila”的文章(https://doi.org/10.7554/eLife.75821.sa0),研究人员用果蝇作为模式生物研究神经递质回收的机制,发现一个组氨酸转运体对果蝇视觉神经传递起重要作用。

神经递质是在化学突触传递中充当信使作用的一类分子,它们是动物发挥正常生理机能的重要一环。释放的神经递质通常要被回收利用,维持其在突触间的传递。包括多巴胺、血清素和组胺在内的单胺类神经递质主要是通过氨基酸的脱羧作用合成的。单胺类神经递质(如多巴胺)的生物合成不足会导致一系列神经功能障碍,如肌张力障碍和帕金森综合征。神经递质的从头合成一般发生在神经元末梢,前体氨基酸被特定的转运体带入突触末端,然后在神经末梢合成和包装为神经递质。然而,关于氨基酸前体是如何作为底物被供给的机制知之甚少,而且在神经元末梢中也没有发现特异性用于合成单胺类神经递质的氨基酸转运体。


(图1 A-B:tadr突变体果蝇电生理图;C:tadr突变体果蝇趋光性丢失;D:TADR体外转运组氨酸;E:TADR主要定位于神经突触末梢)


果蝇的感光细胞利用组胺作为主要的神经递质来传递视觉信号。因此,在光感受器神经元末梢产生高水平的组胺对于快速、高频率的视觉信号至关重要。组胺合成、储存和释放机制在哺乳动物和果蝇之间是保守的,因此果蝇成为研究神经元组胺代谢的强有力的分子遗传系统。王涛实验室前期的研究鉴定了在组胺循环回收利用中几个重要的转运体,包括β-丙氨酸转运体BalaT,carcinine转运体CarT,组胺特异性囊泡转运蛋白LOVIT (Xu et al., 2015, Han et al., 2017, Xu et al., 2019)。在本文中,研究者们通过靶向RNAi筛选鉴定了SLC7转运体家族的成员Tadr对于维持感光细胞轴突末梢高水平的组胺至关重要。运用同位素标记方法,证实Tadr能有效转运组胺的前体组氨酸。Tadr在感光神经元末梢富集表达,tadr的突变体严重降低了光受体末端的组胺浓度并完全阻断视觉传导。此外,在神经元末梢异位表达果蝇或者人源能转运组氨酸的氨基酸转运体能恢复突变体果蝇不正常的视觉传导。这些结果不仅鉴定出了第一个在神经元末梢为合成单胺类神经递质提供前体的氨基酸转运体,而且提供了第一个遗传证据,证明神经递质前体(如组氨酸)特异性转运蛋白在突触传递中发挥关键作用。由于单胺转运体抑制剂已被广泛用作抗抑郁药物,特异性用于单胺神经递质合成的氨基酸转运体(如TADR)可能为由于单胺神经递质失调相关的神经疾病提供新的治疗选择。



(图2 A-B:tadr突变体果蝇感光神经元末梢组胺含量降低;C:依赖TADR的组胺合成模式图)


王涛实验室博士后韩勇超为本文的第一作者,王涛实验室的博士研究生彭磊对本文也有重要贡献。王涛博士为本文通讯作者。该研究由科技部和北京市政府资助,在北京生命科学研究所完成。

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